Threonine Là Gì? Đặc Tính, Công Dụng Và Nguồn Cung Cấp Tốt Nhất

Bạn có nghe nhiều về Threonine chưa? Axit amin này tham gia vào một loạt các quá trình sinh học quan trọng trong cơ thể. Bạn có thể gặp các triệu chứng như thay đổi tâm trạng, lú lẫn, mệt mỏi, yếu cơ và các vấn đề về tiêu hóa khi bạn thiếu Threonine. Vậy cụ thể Threonine là gì? Các đặc tính, công dụng và nguồn cung cấp của nó ra sao? Hãy cung Ovanic.vn tìm hiểu qua bài viết dưới đây nhé.

Threonine một axit amin quan trọng với nhiều tác dụng sinh học

1. Giới thiệu về Threonine

1.1 Định nghĩa

Trong số 20 axit amin tạo protein, Threonine là chất cuối cùng được phát hiện. Năm 1936, nó được phát hiện bởi William Cumming Rose. Axit amin này được đặt tên là Threonine vì nó có cấu trúc tương tự như axit threonic.

Chữ viết tắt của Threonine là Thr và mã một chữ cái của nó là T. Thr là một axit amin thiết yếu. Nó không thể được tổng hợp bởi cơ thể và phải hấp thu qua các nguồn bên ngoài.

Nó đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình sinh học khác nhau gồm tổng hợp protein – collagen – elastine, chức năng hệ miễn dịch và duy trì hệ thống thần kinh trung ương. Threonine có thể được tìm thấy trong nhiều nguồn thực phẩm khác nhau như thịt, các sản phẩm từ sữa, trứng và một số thực vật như đậu, quả hạch và hạt.

Thr là tiền chất của serine và glycine. Hai axit amin cần thiết cho cơ thể hoạt động bình thường.

Threonine là một axit amin thiêt yếu được tìm thấy cuối cùng

1.2 Vai trò trong cơ thể

Threonine là một axit amin thiết yếu đóng một số vai trò quan trọng trong cơ thể con người bao gồm:

  • Tổng hợp protein: Threonine là một thành phần thiết yếu của protein và cần thiết cho quá trình tổng hợp của chúng. Nó tham gia vào quá trình hình thành các peptit, là thành phần cấu tạo của protein.
  • Sản xuất và thực hiện chức năng của các kháng thể: Axit amin này rất cần thiết để hệ thống miễn dịch hoạt động hiệu quả.
  • Sản xuất các axit amin khác: Threonine là tiền chất của glycine và serine. Các axit amin này hoạt động như chất dẫn truyền thần kinh.
  • Sản xuất vỏ myelin: Là lớp vỏ bảo vệ bao quanh các sợi thần kinh và cho phép truyền tín hiệu thần kinh nhanh hơn và hiệu quả hơn.
  • Hình thành collagen và elastin: Threonine góp phần hình thành collagen và elastin, đây là những protein thiết yếu cung cấp cấu trúc và độ đàn hồi cho các mô liên kết như da, dây chằng và gân.
  • Chuyển hóa chất béo: Threonine đóng một vai trò trong quá trình chuyển hóa lipid của gan, hỗ trợ quá trình nhũ hóa và phân hủy chất béo trong chế độ ăn uống.
Vỏ Myelin giúp tăng tốc độ xung thần kinh truyền dọc theo sợi thần kinh

1.3 Vai trò của Threonine trong protein

Threonine là một trong 9 axit amin thiết yếu với một số vai trò quan trọng trong protein:

  • Cấu trúc protein: Threonine góp phần hình thành cấu trúc bậc 1 của protein. Trong cấu trúc bậc 3, Thr có thể tạo liên kết hydro với các axit amin khác do có nhóm hydroxyl. Từ đó, góp phần tăng tính ổn định và độ chặt của protein.
  • Chuỗi tín hiệu và mô típ: Threonine có thể là một phần của chuỗi axit amin cụ thể được gọi là mô típ hoặc tín hiệu. Các chuỗi này tham gia vào các quá trình như định hướng protein, phân hủy và truyền tín hiệu tế bào.
  • Sửa đổi sau dịch mã: Threonine là một vị trí phổ biến cho các quá trình phosphoryl hóa, glycosyl hóa và acetyl hóa. Những sửa đổi này có thể làm thay đổi chức năng, tính ổn định hoặc sự định vị của protein.
  • Xúc tác enzym: Threonine đóng vai trò xúc tác trong các enzym, tạo điều kiện cho các phản ứng hóa học cần thiết.
  • Tương tác protein-protein: Threonine có thể thúc đẩy tương tác protein-protein. Điều này cho phép protein hình thành phức hợp đa đơn vị hoặc tương tác với các thành phần tế bào khác.

1.4 Công thức hóa học và cấu trúc của Threonine

Dưới đây là một số tính chất hóa học chính của Threonine:

  • Công thức hóa học: C4H9NO3.
  • Cấu trúc: CH3-CH(OH)-CH(NH2)-COOH với một chuỗi bên có một nhóm chức hydroxyl (-OH), làm cho nó trở thành một axit amin phân cực. Sự hiện diện của một nhóm hydroxyl trong chuỗi bên của nó cho phép nó tham gia vào liên kết hydro, có thể ảnh hưởng đến cấu trúc bậc ba của protein.
  • Hóa học lập thể: Threonine là một phân tử bất đối xứng. Nó có thể tồn tại ở hai dạng đồng phân lập thể khác nhau: L-Threonine và D-Threonine. Đồng phân L là dạng hoạt động sinh học được tìm thấy trong protein.
  • Trọng lượng phân tử: 119,12 g/mol.
  • Độ hòa tan: Là một phân tử phân cực, nó hòa tan trong nước và có thể hình thành liên kết hydro. Độ hòa tan của nó trong nước là khoảng 13 g trên 100 mL. Threonine ít hòa tan trong dung môi hữu cơ.
  • Điểm nóng chảy: khoảng 256°C (493°F).
  • Là một axit amin phân cực, ưa nước. Điều này khiến nó có khả năng xuất hiện trên bề mặt protein.

2. Công dụng của Threonine

2.1 Threonine trong dinh dưỡng

Threonine có nhiều vai trò trong protein và cơ thể. Nó là axit amin quan trọng với nhiều công dụng cho sức khỏe như:

Hỗ trợ sức khỏe tiêu hóa

Threonine hỗ trợ chức năng đường ruột bằng cách tham gia sản xuất chất nhầy. Một loại glycoprotein tạo thành hàng rào bảo vệ trong ruột. Từ đó, đảm bảo quá trình tiêu hóa và ngăn ngừa tổn thương niêm mạc ruột.

Theo một nghiên cứu, phần lớn threonine trong chế độ ăn uống được sử dụng để tổng hợp protein niêm mạc ruột. Vì vậy, tiêu thụ thực phẩm giàu Thr có thể giúp cải thiện sức khỏe đường ruột.

Hệ tiêu hóa khỏe mạnh nhờ hệ thống chất nhầy được tổng hợp

Tăng cường hệ thống miễn dịch

Threonine hỗ trợ hệ thống miễn dịch thông qua vai trò sản xuất kháng thể. Tuyến ức sử dụng axit amin này để tạo ra các tế bào T hoạt động để chống lại nhiễm trùng.

Nghiên cứu đã công bố rằng, Serine/Threonine kinase hoạt động như một loạt công tắc kích hoạt các thụ thể kháng nguyên và cytokine tạo nên hệ thống miễn dịch. Do đó, cơ thể cần đủ Thr để hỗ trợ chức năng miễn dịch.

Có thể cải thiện các cơn co thắt cơ bắp

Lượng Threonine đầy đủ đảm bảo rằng các protein cấu trúc như actin và myosin được tổng hợp hiệu quả. Do đó hỗ trợ cấu trúc và chức năng của sợi cơ.

Thr còn có tác dụng làm tăng nồng độ glycine, serine trong hệ thống thần kinh trung ương. Các chất dẫn truyền thần kinh này có liên quan đến việc điều chỉnh các cơn co cơ.

Nó hỗ trợ sửa chữa và phục hồi cơ bắp sau khi tập luyện hoặc chấn thương. Điều này có thể gián tiếp đảm bảo tính toàn vẹn của các sợi cơ và giảm nguy cơ tổn thương cơ.

Trong một nghiên cứu về L-threonine đường uống để điều trị chứng co cứng cột sống cho thấy có tác dụng chống co thắt nhưng khá khiêm tốn.

Hỗ trợ sức mạnh cơ bắp và xương

Bằng cách hỗ trợ sản xuất collagen, Thr góp phần vào sức mạnh và sự toàn vẹn của xương khớp và cơ bắp. Ngoài ra, nó còn tham gia vào quá trình hấp thụ canxi.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng glycine (từ Threonine) với proline, hydroxyproline chiếm 57% tổng số axit amin trong collagen. Thr là tiền chất của glycine, cũng được sử dụng trong quá trình sinh tổng hợp creatine, cung cấp cho cơ bắp nguồn nhiên liệu trực tiếp để sửa chữa tổn thương.

Tham gia tổng hợp Elastine nên nó cũng góp phần vào chức năng đàn hồi của các mô liên kết. Giúp da, gân và dây chằng phục hồi hình dạng sau khi bị kéo căng hoặc co lại.

Cơ bắp và xương khớp khỏe mạnh

Chức năng gan

Threonine giảm thiểu sự tích tụ chất béo trong gan. Bằng cách điều chỉnh chuyển hóa chất béo và tạo điều kiện thuận lợi cho chức năng lipotropic.

Các hợp chất liptropic có tác dụng phân hủy chất béo trong quá trình trao đổi chất. Do đó, thiếu threonine có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ và thậm chí là suy gan.

Một nghiên cứu trên động vật cho thấy chế độ ăn thiếu Thr làm tăng sự tách rời ty thể trong gan. Một chế độ ăn thiếu thực phẩm giàu protein cung cấp axit amin thiết yếu có thể dẫn đến trục trặc tế bào và tích tụ chất béo trong gan.

Có thể làm giảm lo âu và trầm cảm nhẹ

Bằng cách góp phần sản xuất một số chất dẫn truyền thần kinh như serotonin. Threonine giúp cân bằng tâm trạng và sức khỏe tinh thần.

Thr là tiền chất của glycine – chất làm dịu thần kinh và hỗ trợ sức khỏe nhận thức. Nó thường được sử dụng như một chất bổ sung để làm giảm các dấu hiệu lo lắng và trầm cảm.

Một nghiên cứu phát hiện ra những thay đổi về mức độ threonine, aspartate, asparagine và serine có thể dự đoán phản ứng của bệnh nhân. Người sử dụng thuốc chống trầm cảm qua việc điều chỉnh mức axit amin trong cơ thể.

Tâm tạng được cải thiện nhờ bổ sung đủ Threonine

Tăng tốc độ chữa lành vết thương

Threonine sản xuất collagen, có vai trò hình thành mô liên kết và chữa lành vết thương.

Nghiên cứu cho thấy rằng sau khi bị bỏng hoặc chấn thương thì lượng Threonine tiết ra nhiều hơn trong nước tiểu. Cho thấy Thr được chuyển hóa từ các mô sau khi bị thương.

Tăng lượng Thr của bạn thông qua thực phẩm hoặc sản phẩm bổ sung giúp tăng tốc độ chữa lành vết thương, vết bỏng và các dạng chấn thương khác.

2.2 Threonine trong sản xuất thực phẩm và công nghiệp

Threonine cũng đóng một vai trò đa dạng trong các ngành sản xuất thực phẩm, thức ăn chăn nuôi, dược phẩm và công nghiệp hóa chất. Dưới đây là tổng quan về các ứng dụng khác nhau của threonine trong các lĩnh vực này:

Sản xuất thực phẩm

Threonine là một axit amin cần thiết trong chế độ ăn uống của con người. Trong các sản phẩm thực phẩm nnhư sữa công thức cho trẻ sơ sinh, thực phẩm chức năng và dinh dưỡng thể thao…Vai trò chính chủ yếu của Threonine là làm chất bổ sung dinh dưỡng.
Thức ăn chăn nuôi
Threonine được sử dụng rộng rãi như một chất phụ gia dinh dưỡng, đặc biệt là thức ăn cho gia cầm và lợn. Nó được thêm vào thức ăn chăn nuôi để:
  • Thúc đẩy tăng trưởng và phát triển khỏe mạnh
  • Nâng cao chức năng miễn dịch
  • Nâng cao hiệu quả sử dụng thức ăn và giảm chi phí
  • Hỗ trợ sức khỏe đường ruột
  • Nâng cao chất lượng thịt
Từ đó giúp tăng cường sức khỏe, thúc đẩy tăng trưởng của vật nuôi và cải thiện năng suất của chăn nuôi.
Thức ăn chăn nuôi với Threonine được bổ sung vào công thức

Ngành Dược

Threonine được sử dụng trong các công thức dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa. Nó đã được nghiên cứu để sử dụng điều trị tiềm năng trong các tình trạng bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) và bệnh đa xơ cứng (MS). D-Threonine đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong điều trị các bệnh viêm nhiễm.

Công nghiệp hóa chất

Threonine chủ yếu được sử dụng để tổng hợp các hóa chất bất đối xứng. Threonine thường được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu hoặc chất trung gian hóa học trong các quá trình tổng hợp này.

3. Nguồn cung cấp Threonine phổ biến

Sự thiếu hụt threonine là rất hiếm. Vì hầu hết mọi người đều hấp thu đủ axit amin qua thực phẩm. Tuy nhiên, những người có chế độ ăn uống không cân bằng, người ăn chay có thể không đủ Thr.

Thr thiếu hụt có thể gây ra các triệu chứng sau:

  • Vấn đề về tiêu hóa
  • Cảm xúc kích động, khó chịu
  • Lú lẫn
  • Tăng mỡ gan
  • Hấp thụ chất dinh dưỡng kém

Vì vậy, để tránh các triệu chứng trên việc bổ sung đủ Thr là cần thiết.

3.1 Thực phẩm giàu Threonine

Threonine được tìm thấy trong tự nhiên ở dạng L-threonine. Một chế độ ăn uống cân bằng với các loại thực phẩm giàu Thr sẽ cung cấp đủ cho cơ thể.

Dưới đây là các loại thực phẩm giàu Threonine và hàm lượng Thr trong 100g:

Từ động vật

  • Thịt: gà 1438mg (137% DV), bò 1595mg (152% DV), lợn 1363mg (130% DV)
  • Cá: cá hồi 1066mg (102%DV), cá ngừ 1311mg (125% DV), cá thu 815mg (78%DV)
  • Sữa144mg (14% DV) và các sản phẩm từ sữa như sữa chua, phô mai Parmesan 374mg (36% RDI)
  • Trứng 604mg (58% DV)

Từ thực vật

  • Các loại đậu:  đậu nành 1766mg (168% RDI), đậu xanh 782mg (74% RDI), đậu đen 642mg (61% RDI)
  • Các loại hạt: hạnh nhân 601mg (57% RDI), hạt bí 998mg (95% DV), hạt chia 201 (19% RDI), hạt hướng dương 224mg (21%RDI)
  • Ngũ cốc nguyên hạt: quinoa 421mg (40% RDI), gạo lứt 95mg (9% RDI), yến mạch 575mg (55% RDI)
  • Rau lá xanh: cải xoăn 131mg (12% RDI), cải rổ 86mg (3,6% DV), rau bina 122mg (12% RDI)
  • Spirulina (tảo xoắn) tươi 306mg (29% RDI), khô 2970mg (283% RDI)

Những nguồn tự nhiên này có thể dễ dàng kết hợp vào chế độ ăn uống hàng ngày của bạn để đảm bảo lượng Threonine đầy đủ. Điều quan trọng là duy trì một chế độ ăn uống cân bằng với nhiều nguồn protein khác nhau để có được không chỉ Thr mà tất cả các axit amin thiết yếu.

Một số thực phẩm giàu Threonine hàng đầu

3.2 Bổ sung Threonine qua thực phẩm chức năng

Vì cơ thể không thể sản xuất Threonine nên nó phải được lấy từ các nguồn bên ngoài. Bên cạnh thực phẩm, dưới đây là một số thực phẩm chức năng:

  • Viên nang hoặc bột Threonine: Chúng ở dang L-threonine và thường có hàm lượng 500 miligam.
  • Bột protein và hỗn hợp axit amin: Một số loại bột protein như collagen, tảo xoắn Spirulina, whey protein hoặc protein đậu nành.

Một số sản phẩm bạn có thể tham khảo để sử dụng:

Collagen Elasten – một sản phẩm đình đám, luôn xuất hiện và là nhà tài trợ cho nhiều cuộc thi sắc đẹp.

Thành phần: 2500mg Collagen peptide gốc bò. Kết hợp với Vitamin C, Vitamin E, Kẽm, Biotin và Chiết xuất từ trái Cherry. Một công thức tuyệt vời cho một sản phẩm collagen dạng nước.

Collagen Elasten là sản phẩm Collagen dạng nước uống nổi tiếng và rất được ưa chuộng trên toàn thế giới.

Bột collagen Vital Proteins Collagen Peptides – Một sản phẩm đến từ Mỹ và cũng rất nổi tiếng với thành phần gồm Protein, Hydrolyzed collagen, Vitamin C, Sodium và Hyaluronic Acid. Đây cũng là một lựa chọn tốt để sử dụng.

Bột Collagen Vital Proteins Collagen Peptides là một lựa chọn tốt đến từ nước Mỹ

Tảo Xoắn Spirulina – Lại là một sản phẩm đình đám khác đến từ đất nước Nhật Bản

Tảo xoắn là nguồn dinh dưỡng dồi dào. Thành phần chính của nó bao gồm protein, chiếm khoảng 60-70% trọng lượng khô. Trong đó, nó chứa đầy đủ 9 axit amin thiết yếu cần thiết. Và hàm lượng Threonine cao hơn hẳn các loại thịt khi so sánh trên cùng khối lượng. Nó cũng chứa vitamin, khoáng chất, chất chống oxy hóa và axit béo.

Tảo xoắn Spiruline Nhật Bản một sản phẩm siêu dinh dưỡng

>>> Tham khảo bảng giá collagen mới nhất 11/2024 tại Ovanic.vn

4. Tác dụng phụ và tương tác của Threonine

4.1. Tác dụng phụ của Threonine

Một số người có thể gặp các tác dụng phụ nhỏ như nhức đầu, buồn nôn, khó chịu ở dạ dày và phát ban.

Liều lượng sử dụng tùy thuộc vào nhu cầu sức khỏe và mức độ thiếu hụt của bạn. Liều phổ biến nhất là 500–1000 mg mỗi ngày. Nghiên cứu cho thấy liều tối đa 4000 mg hàng ngày trong 12 tháng là an toàn.

Không có đủ thông tin để khuyến nghị phụ nữ đang mang thai hoặc đang cho con bú nên bổ sung Threonine. Cách tốt nhất để bổ sung Thr là bạn nên có một chế độ ăn uống cân bằng.

4.2. Tương tác của Threonine với thuốc hoặc bệnh lý khác

Threonine được xem như khá an toàn khi sử dụng và cũng không có nhiều tương tác được ghi nhận.

  • Những người dùng chất đối kháng NMDA được gọi là memantine (Namenda) để điều trị bệnh Alzheimer nên tránh sử dụng Thr. Có một số lo ngại rằng Thr có thể làm giảm hiệu quả của thuốc này.
  • Có một số lo ngại về Threonine làm giảm chức năng phổi ở người bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS hay bệnh Lou Gehrig). Do trong một nghiên cứu, bệnh nhân ALS dùng 1 gam Thr bốn lần mỗi ngày trong 6 tháng đã giảm đáng kể chức năng phổi so với bệnh nhân không dùng.

5. Các nghiên cứu và ứng dụng mới nhất về Threonine

5.1. Tổng quan về các nghiên cứu khoa học mới nhất liên quan đến Threonine

Một số nghiên cứu khoa học gần đây về các ứng dụng tiềm năng và tầm quan trọng của Threonine:

  • Nghiên cứu năm 2011 cho thấy, vai trò quan trọng của Threonine trong quá trình tổng hợp chất nhầy. Từ đó cải thiện sức khỏe đường ruột trong điều kiện sinh lý và bệnh lý.
  • Một đánh giá năm 2017 đã tìm thấy bằng chứng sử dụng hiệu quả L-threonine trong điều trị ALS thấp. Do đó, việc sử dụng Thr để điều trị ALS cần được nghiên cứu thêm nữa
  • Các nhà nghiên cứu vào năm 2021 đã tiến hành cải thiện sản xuất L-threonine ở Escherichia coli. Kết quả thu được giúp tối ưu hóa các quy trình, tăng hiệu quả và giảm chi phí.
  • Năm 2021 với báo cáo về Threonine trong các con đường trao đổi chất và điều hòa dinh dưỡng. Và mối quan hệ giữa Thr và các chức năng sinh lý có liên quan của động vật. Do đó, Thr là axit amin chính thứ hai thường được đưa vào trong thức ăn chăn nuôi, đặc biệt là đối với gia cầm và lợn.

5.2. Các ứng dụng mới nhất của Threonine

Các nghiên cứu khoa học mới nhất liên quan đến Threonine nhằm khám phá ra nhiều lợi ích sức khỏe và ứng dụng tiềm năng của axit amin này. Một số ứng dụng tiềm năng của Thr trong lĩnh vực y học, công nghiệp thực phẩm như:

  • Bổ sung dinh dưỡng
  • Chữa lành vết thương
  • Hỗ trợ chức năng của hệ thần kinh
  • Hỗ trợ điều trị bệnh viêm ruột
  • Tăng hương vị

Một số sản phẩm và công nghệ cải tiến gần đây sử dụng Thr:

  • Threonine đang được sử dụng trong quá trình tổng hợp peptide và protein trị liệu. Chúng hoạt động như các phân tử tín hiệu hoặc thuốc trong cơ thể con người. Bằng cách kết hợp Threonine vào, chúng có nhiều công dụng điều trị tiềm năng từ ung thư đến tác dụng miễn dịch mong muốn
  • Thức ăn chăn nuôi bổ sung Threonine đã được phát triển để tối ưu hóa tốc độ tăng trưởng, sức khỏe và năng suất của vật nuôi.
  • Các nhà nghiên cứu sử dụng Threonine tạo ra các protein biến đổi để cải thiện tính ổn định, chức năng hoặc khả năng chống suy thoái của chúng. Từ đó ứng dụng chúng vào nhiều lĩnh vực khác.

Những ứng dụng tiên tiến này cho thấy Threonine không chỉ quan trọng đối với dinh dưỡng mà còn có khả năng thúc đẩy những tiến bộ trong một số ngành và góp phần tạo ra một tương lai bền vững và lành mạnh hơn.

Kỹ thuận protein nhằm tổng hợp các protein biến đổi

Kết luận

Threonine là một axit amin thiết yếu. Trong cơ thể, Nó có nhiều chức năng quan trọng như tổng hợp protein cấu trúc, hỗ trợ hệ thống miễn dịch và đảm bảo chức năng não bộ. Cung cấp đầy đủ Threonine là rất quan trọng để đảm bảo hoạt động bình thường của các hệ thống khác nhau trong cơ thể.
Tăng lượng Threonine thông qua chế độ ăn uống thường là cách tốt nhất và tự nhiên nhất để đảm bảo bạn có đủ axit amin này. Nếu hấp thu từ thực phẩm bị hạn chế hoặc nhu cầu Threonine tăng cao thì các sản phẩm bổ sung là lựa chọn phù hợp. Axit amin này có một ít tác dụng phụ cùng rất ít tương tác được ghi nhận.
Tầm quan trọng của Threonine đã vượt ra ngoài sức khỏe con người. Nó có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực dược phẩm, nông nghiệp và công nghệ sinh học.

Hãy theo dõi Ovanic.vn thường xuyên để cập nhật những bài viết mới về kiến thức và hướng dẫn từ chuyên gia chúng tôi. Mong rằng các thông tin tại bài viết này sẽ hữu ích cho hành trình chăm sóc sức khỏe của bạn!

Nguồn tham khảo thông tin:

  • https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1083/threonine#
  • https://en.wikipedia.org/wiki/Threonine
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21622125/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3003459/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28072907/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929384/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696218/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9570492/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21084312/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26344496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30198622/